Mutacje somatyczne kalretikuliny w nowotworach mieloproliferacyjnych

Około 50 do 60% pacjentów z niezbędną nadpłytkowością lub pierwotną mielofibrozą ma mutację w genie kinazy Janus 2 (JAK2), a dodatkowe 5 do 10% ma mutacje aktywujące w genie receptora trombopoetyny (MPL). Jak dotąd nie zidentyfikowano żadnego swoistego markera molekularnego u pozostałych 30 do 45% pacjentów. Metody
Przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego egzema w celu identyfikacji nabytych somatycznie mutacji u sześciu pacjentów, którzy mieli pierwotną mielofibrosę bez mutacji w JAK2 lub MPL. Następnie przeprowadzono sekwencjonowanie CALR, kodującego kalretikulinę w kohortach pacjentów z nowotworami szpikowymi.
Wyniki
Somatyczne insercje lub delecje w eksonie 9 CALR wykryto u wszystkich pacjentów poddanych sekwencjonowaniu w całym eksomei. Resekwencjonowanie w 1107 próbkach od pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi wykazało, że mutacje CALR były nieobecne w czerwienicy prawdziwej. W przypadku nadpłytkowości i pierwotnej mielofibrozy mutacje CALR i mutacje JAK2 i MPL wzajemnie się wykluczały. Wśród pacjentów z niezbędną nadpłytkowością lub pierwotną mielofibrosją z niezmutowanym JAK2 lub MPL, mutacje CALR wykryto u 67% osób z nadpłytkowością samoistną i 88% osób z pierwotną zwapnieniami szpikowymi. Zidentyfikowano 36 rodzajów wstawień lub delecji, które wszystkie powodują przejście ramki do tej samej alternatywnej ramki odczytu i generują nowy peptyd C-końcowy w zmutowanej kalretikulinie. Nadekspresja najczęstszej delecji CALR powodowała wzrost niezależny od cytokin in vitro dzięki aktywacji przetwornika sygnału i aktywatora transkrypcji 5 (STAT5) za pomocą nieznanego mechanizmu. Pacjenci ze zmutowanym CALR mieli mniejsze ryzyko zakrzepicy i dłuższe całkowite przeżycie niż pacjenci ze zmutowanym JAK2.
Wnioski
Większość pacjentów z niezbędną nadpłytkowością lub pierwotną zwłóknieniem szpiku, która nie była związana ze zmianą JAK2 lub MPL, miała mutację somatyczną w CALR. Przebieg kliniczny u tych pacjentów był bardziej łagodny niż u pacjentów z mutacją JAK2 V617F. (Finansowane przez MPN Research Foundation i Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro.)
Wprowadzenie
Nowotwory mieloproliferacyjne z chromosomem negatywnym pod względem chromosomu Philadelphia obejmują czerwienicę prawdziwą, niezbędną nadpłytkowość i pierwotną mielofibrosę1. U około trzech czwartych pacjentów, u których występowały te jednostki chorobowe, stwierdzono wyjątkową mutację zysku w funkcji w genie kinazy Janus 2 (JAK2). zdiagnozowana.2,3 Zmiana walina-fenyloalanina (V617F) konstytutywnie aktywuje JAK2, powodując zwiększoną fosforylację jego substratów i prowadzącą do zwiększonej reaktywności komórek szpikowych w cytokinie. Mutacja JAK2 V617F występuje u około 95% pacjentów z czerwienicą prawdziwą i u 50 do 60% osób z nadpłytkowością samoistną lub pierwotną zwłóknieniem mielistnym.4
Ponadto, mutacje somatyczne egzonu 12 JAK2 znajdują się w czerwienicy prawdziwej, 5,6, a mutacje aktywujące genu receptora MPL trombopoetyny są obecne u 5 do 10% pacjentów z niezbędną nadpłytkowością lub pierwotną zwłóknieniem mielinowym z niezmutowanym JAK2.
[przypisy: endometrioza przyczyny, agencja statystów, USG genetyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: agencja statystów endometrioza przyczyny USG genetyczne