Ceritinib w nowotworowym niedrobnokomórkowym raku płuca z rearanżacją ALK AD 8

Kropki poniżej poszczególnych słupków wskazują pacjentów z postępem choroby lub śmiercią w momencie odcięcia danych. Odpowiedzi nowotworowe w tej podgrupie pacjentów sklasyfikowanych według statusu molekularnego podsumowano na Fig. 3. Regresję guza obserwowano u wszystkich pacjentów, niezależnie od statusu molekularnego. Potwierdzone odpowiedzi zaobserwowano u 6 z 7 pacjentów z amplifikacją lub mutacją genu ALK oraz u 7 z 12 pacjentów bez zmiany ALK. Odkrycia te sugerują, że aktywność certynibu u pacjentów, których nowotwory uległy progresji podczas leczenia kryzotynibem, może być niezależna od podstawowego mechanizmu nabytej oporności.
Dyskusja
Certynib wykazał kliniczną aktywność u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z rearanżacją ALK. Ceritynib w dawce 400 mg lub więcej dziennie był podobnie skuteczny u pacjentów, którzy otrzymywali wcześniej leczenie kryzotynibem oraz u tych, którzy wcześniej nie otrzymywali kryzotynibu. Zdarzenia niepożądane dotyczyły głównie przewodu pokarmowego i miały stopień 1. lub 2. Około połowa pacjentów wymagała modyfikacji dawki.
W NSCLC korzyść z terapii celowanych w podgrupach sklasyfikowanych według statusu molekularnego była ograniczona przez rozwój lekooporności. W przypadku NSCLC z mutacją EGFR, w celu pokonania oporności opracowano nieodwracalne inhibitory pan-ERBB. Pomimo obiecującej aktywności w modelach opornych w badaniach przedklinicznych, wskaźniki odpowiedzi zgłaszane z tymi środkami wśród pacjentów, którzy mieli nawrót podczas leczenia inhibitorami EGFR pierwszej generacji, są mniejsze niż 10%. 26-28 W przeciwieństwie do tego, ceritynib był aktywny w większości przypadków. pacjentów z NSCLC z rearanżacją ALK, którzy wcześniej otrzymywali kryzotynib. Wśród tych pacjentów ogólny wskaźnik odpowiedzi i średni czas przeżycia bez progresji obserwowany u pacjentów z certynibem były podobne do obserwowanych po początkowym leczeniu kryzotynibem. Sugeruje to, że u pacjentów z NSCLC z rearanżacją ALK silniejszy i swoisty inhibitor ALK może skutecznie leczyć większość pacjentów, u których rozwija się oporność na kryzotynib.
Opisano kilka różnych mechanizmów oporności na kryzotynib, w tym amplifikację genu ALK i różne mutacje wtórnej oporności w domenie kinazy tyrozynowej ALK.12,13,19 W przypadku braku zmian ALK, wzrost komórek i przeżycie w modelach przedklinicznych są często napędzane alternatywnymi szlakami sygnałowymi, a odporne komórki uważa się za oporne na hamowanie ALK. W badaniu tym stwierdzono znaczną aktywność przeciwnowotworową u pacjentów leczonych certynibem, z odpowiedziami występującymi u większości pacjentów leczonych kryzotynibem, w tym u pacjentów bez mutacji ALK lub amplifikacji
[patrz też: endometrioza a ciąża vitro, USG ciąży, wysiłkowe nietrzymanie moczu ]

Powiązane tematy z artykułem: endometrioza a ciąża vitro USG ciąży wysiłkowe nietrzymanie moczu